Die Gründung der Stadt geht auf einen Feldherrn Alexander des Grossen Antigonos im Jahr 307 v. Chr. zurück. Die Stadt lag wohl im Vergleich zu heute etwas weiter nördlich, wobei die Entwicklung in den ersten Jahren nur schlecht verlief. Ein Nachfolger Alexanders, Seleukos Nikator (305-280 v. Chr.), gründete die Stadt genau an der heutigen Stelle und nannte sie nach seinem Vater Antiocheia. Die Lage war hier genau günstig, denn die Karawanen der Seidenstraße zogen durch die Stadt, bevor sie den Hafen Seleukeia am Mittelmeer erreichten. Im 1. Jahrhundert vor Christus soll die Stadt über eine halbe Million Einwohner gehabt haben und war wohl nur wenig kleiner als Rom. Die Stadt muss um ein mehrfaches größer gewesen sein, als die heutige Stadt.
Ein antikes Großstadtleben, mit mehreren Kilometer langen Säulenstrassen, Straßenbeleuchtungen und mehreren langen Wasserleitungen machten das Leben hier angenehm.
Bekannt wurde die Stadt auch als Austragungsort der Wettkämpfe zu Ehren Apollos.
Die Römer eroberten die Stadt 64 v. Chr.
Besonders für das Christentum ist dieser Ort ein bedeutender Ort, denn Apostel Paulus besuchte den Ort auf seinen Missionsreisen regelmäßig (Apostel: 11,26; 14, 26; 15, 30, 35; 18, 22).
In dieser antiken Großstadt benutzt man das erste Mal das Wort “Christ” (Christianos). Dies wird in der Bibel in der Apostelgeschichte 18 und 22 erwähnt. Allerdings konnten die Christen ihre Religion nicht frei ausüben, sie wurden unter Diokletian verfolgt und ihre Kirchen zerstört. Unter Konstantin wurde das Christentum Staatsreligion und die Kirchen wieder aufgebaut. Sogar der Sitz des Patriarchen wurde nach Antakya gelegt. Über zehn Konzile fanden zwischen 252 und 380 n. Chr. in der Stadt statt.
Die schlimmste Stunde erlebte die Stadt bei Erdbeben, die die Stadt immer wieder vollständig zerstörte. Besonders schlimm war das Erdbeben 525, welches wohl kein Haus stehen ließ. Die Eroberung durch die Perser von 538 bedeutete eine Deportation der Bewohner nach Mesopotamien. Nach der Rückeroberung der Stadt durch Justinian, wurde die Stadt “Gottesstadt” genannt. 638 eroberten die Araber das erste Mal die Stadt. Erst kur vor dem Jahr 1000 konnten die Byzantiner die Stadt wieder zurückerobern.
Die Stadt war bis dahin eine wichtige Handelsmetropole und lebte von der Verarbeitung der über die Seidenstraße transportierten Waren. Seide, Glas, Seife und Kupfergeräte waren die Produkte der Stadt.
1084 kamen die Seldschuken und im Jahr 1098 die Kreuzfahrer.
Für 170 Jahre bestimmten sie das Schicksal der Stadt, bevor gegen Mitte des 13. Jahrhunderts die Mameluken die Stadt eroberten.
Mit der Zerstörung im Mittelalter und der Versandung des Hafens vor Antakya sank die Stadt in die Bedeutungslosigkeit. 1516 wurde die Stadt von Selim den I. in das Osmanische Reich eingegliedert. 1872 gab es erneut ein Erdbeben, welches die Stadt wieder vollständig zerstörte.
Im 20. Jahrhundert gab es verschiedene Ereignisse von weltpolitischer Bedeutung. Auf dem Musa Dag in Sichtweite von Antakya konnte eine Gruppe der Armenier sich der Verfolgung und Deportation der Türken durch eine spektakuläre Verteidigungsaktion entziehen. Weltberühmt ist dieses Ereignis durch den Roman von Franz Werfel, die vierzig Tage des Musa Dag, geworden.
1918, nach dem 1. Weltkrieg, wurde die Stadt in das syrische Protektorat eingegliedert. 1939 gab es eine umstrittene Volksabstimmung über die Zukunft dieser Region, die wohl durch das türkische Militär beeinflusst/gefälscht wurde. Antakya wurde aufgrund der Volksabstimmung nun in die türkische Republik eingegliedert.